基于肠促胰素的血糖依靠：未来 50 年的发展

肠促糖原素（Incretin）是一类在食物营养有机物激发下，由十二指肠内表皮细胞膜人工合成表皮的孕酮，可通过促进β细胞膜的血清表皮、选择性α细胞膜不前提的糖原升糖素表皮、加速胃排空及选择性肠胃等多个种系统参与本体血清波形调节。

在现在的十年里，基于肠促糖原素的放射治疗用泻药，有数糖原酸中都毒素样胺基酸 1（GLP-1）蛋白拮抗剂和二胺基酸基胺基酸酶（DPP-4）类固醇，缓解了对 2 M-肠胃疾病的紧接著性行政。迄今的放射治疗自由选择有数长效 GLP-1 蛋白拮抗剂、GLP-1 抗病毒和根基血清以固定比亲率复合的混合成泻药品以及皮下移除的可仍然输注 GLP-1 蛋白拮抗剂的微M-致使涡轮机。

愿景，高口服或诱发 GLP-1 抗病毒有意味著带入表象。此外，高口服促 GLP-1 表皮剂如通过 G 蛋白酪氨酸蛋白、核法尼醇 X 蛋白（FXR）以及 G 蛋白酪氨酸胆汁酸酪氨酸蛋白（TGR5）迄今仍在研究工作期中。

GLP-1 与其它十二指肠孕酮如 YY 胺基酸、糖原酸中都毒素、胃泌素、反之亦然促血清（GIP）、肠促糖原酶胺基酸、糖原泌素，肺部活性肠胺基酸（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶酪氨酸胺基酸（PACAP）的结合意味著提高 GLP-1 减小血清和体形的效不宜。基于肠促糖原素放射治疗在其它课题的不宜用也受到不够为多的注目，如 1 M-肠胃疾病、糖代谢异常、成年人、多囊卵巢肉瘤、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至脑部性疾病病因等全面性。

因此，在愿景几年基于肠促糖原素的放射治疗意味著相当之外 2 M-肠胃疾病。这篇文章是 Diabetologia 年底刊「愿景 50 年」活动评论系列中都的一篇，以庆祝 Diabetologia 年底刊创办五十周年（1965–2015）。

基于肠促糖原素放射治疗的「确和今生」

基于肠促糖原素放射治疗的转变是降糖新用泻药根基研究工作十分成功且兼具代表性的比如说。在人体研究工作中都找到，高口服和肌肉注射后血清表皮的提高量不尽相同，随后找到这一反常的理由是肠促糖原素 GIP 和 GLP-1 的起着。研究工作者人工合成和分离成了这些胺基酸孕酮并通过肌肉注射至 2 M-肠胃疾病病患，由此找到了 GLP-1 的降糖活性。便，DPP-4 类固醇被确指成提高介导 GLP-1 的有效种系统。

今天，有不尽相同类M-的 DPP-4 类固醇可以使用，尽管其内部结构和泻药代动力学相当程度关联，但这些阴离子的泻药效学功能性和病理或多或少相似。各种 GLP-1 抗病毒已采用不尽相同的加长模式（如共享、脂肪酸侧链、配体酪氨酸大分子以及分离成基于微球的缓效泻药品）。

一般而言，GLP-1 抗病毒可以分为短效（主要压制餐后血清）和长效（24 小时兼顾活性、主要压制耐受血清及增大餐后血清衰减）两种泻药品。不尽相同 GLP-1 抗病毒和 DPP-4 类固醇的功能性使得基于肠促血清的放射治疗十分与众不同。

基于肠促糖原素放射治疗的机遇：迄今必需想到的

GLP-1 蛋白拮抗剂课题近期的转变主要高度集中都在长效泻药品（即每周或不够仍然注射一次）和愈发有效亲率的给泻药系统及注射纸的设备。迄今，各种一周一次 GLP-1 蛋白拮抗剂早就被引进或保持稳定病理测试期中。鉴于其放射治疗窗狭窄，相当一定为降糖视觉效果和胃十二指肠副起着中间的平衡点，相比之下既有的阴离子，愿景的长效 GLP-1 蛋白拮抗剂大幅度提高治果而副起着增大看来不太意味著。

其它有数皮下移除的微M-致使涡轮机，必需紧接著 6 个年底或不够仍然释放艾塞那胺基酸。另外，有些国际组织有 GLP-1 抗病毒和根基血清以固定比亲率混合成的复合剂。这种混合成泻药品与个别阴离子相比之下优势在于紧接著性上能不够好地压制糖化人体内（HbA1c）且较 GLP-1 蛋白拮抗剂单泻药放射治疗麻木副起着消失亲率不够高。

与开发长效阴离子/泻药品的转变趋势相对不宜，有利于探讨其放射治疗潜力甚至短效 GLP-1 抗病毒对于压制餐后血清也将带入版块。愿景阴离子的核素较短效泻药品不够短仅有 1 ~2 h，这些阴离子意味著作为长效 GLP-1 蛋白拮抗剂或抗病毒对根基血清放射治疗的足量。短效 GLP-1 抗病毒的一个好处是麻木和头痛的消失亲率不够高。迄今，一周一次的高口服 DPP-4 类固醇也悄悄研究工作中都。

基于肠促糖原素放射治疗的机遇：迄今还未想到的

给泻药的新种系统

肌肉注射 GLP-1 必需完全使血清恢复正常，且 GLP-1 抗病毒兼具较强的降血清效不宜，但皮射仍不必使许多病患血清恢复正常。经过DPP-4 类固醇放射治疗，HbA1c

其它给泻药原理有数：诱发泻药品，但肺中都 GLP-1 的局部增殖效不宜意味著限制这种原理；口腔或食道给泻药，现在早就相当程度探讨，但不太意味著在病理实践中都不宜用；GLP-1 直接转至人体循环系统（如静脉或肌肉注射）的给泻药种系统在愿景意味著只能有利于探讨。

提高介导 GLP-1 表皮是愿景值得探讨的思路。迄今针对十二指肠 L 细胞膜 G 蛋白酪氨酸蛋白（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的思路理论上必需压制血清，但压制血清有效的阴离子兼容性差。其它自由选择有数营养预耗损，主要是核酸成分。事实上，健美外科后介导 GLP-1 电导亲率提高了左右 5 – 10 倍，这强烈支持激发介导 GLP-1 表皮的理论依据，但是迄今还未找到理想的激发 L 细胞膜表皮 GLP-1 的原理。

可以想象，在愿景 50 年，基因放射治疗意味著远超一个较广的病理不宜用水平。通过基因放射治疗新技术，糖原酸中都毒素原通过基因放射治疗新技术（如借助腺病毒）转移到其它类M-的细胞膜意味著会引致介导 GLP-1 表皮激增。

GIP 蛋白拮抗剂和选择性

由于其必需提高餐后激发血清表皮的荷尔蒙起着，GIP 已被指成作为一个潜在的降糖用泻药。然而，不尽相同于 GLP-1，GIP 在 2 M-肠胃疾病病患中都促血清表皮起着相当微小，甚至有报导 GIP 必需提高糖原酸中都毒素水平。在酸中都毒动物模M-中都，化学修饰的 GIP 抗病毒兼具一定的降血清效不宜，但并无法在 2 M-肠胃疾病病患中都进行测试。

同时，在啮齿类动物模M-中都，GIP 选择性必需缓解肝细胞感性阻扰成年人转变，但或多或少地，这类化物也未在肠胃疾病或成年人病患中都进行测试。鉴于 GIP 在促进血清表皮和脂肪沉积全面性实际上其余部分比如说的效不宜，我们不必肯定 GIP 蛋白拮抗剂或选择性能发挥放射治疗起着。

双/核糖体

除了 GLP-1 ， GIP 和其他胺基酸类孕酮也有降糖起着。在动物模M-中都，酪氨酸糖原酸中都毒素蛋白必需缓解成年人和血清抵挡。虽然 GIP 和糖原酸中都毒素在 2 M-肠胃疾病和成年人病患中都的病理放射治疗中都看来并无法显成成所需的确凿证据，但在不久的无论如何这些孕酮与 GLP-1 诱发意味著带入一种重新放射治疗思路。通过产生混合成胺基酸，各种蛋白可以核糖体酪氨酸或选择性。如胃泌酸调节素不仅有能酪氨酸 GLP-1 也能酪氨酸糖原酸中都毒素蛋白。混合成胺基酸的人工合成使用泻药对不尽相同蛋白的亲和力最优化。

三重拮抗剂可起着于 GLP-1、GIP 和糖原酸中都毒素蛋白。理论上来说，倡议胺基酸的起着不宜该不错，然而，由于生物体孕酮起着的举例来说以及每种胺基酸副起着的渐变，相应混合成胺基酸内部结构使体形和血清压制远超最佳视觉效果仍兼具一定的关键时刻。另外的一个关键时刻是病理前研究工作向病理研究工作的过渡性，由于实际上鸟类的关联，在人体中都只能相应与不尽相同蛋白亲和力中间的平衡点以远超最佳视觉效果。

来自十二指肠的其它用泻药放射治疗抗肿瘤

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确指成极其重要的兼具肠促糖原素起着的孕酮，其它十二指肠举例的有机物也参与了糖和光能波形调节，从而带入愿景的放射治疗抗肿瘤。如举例于 L 细胞膜的孕酮胺基酸 YY（PYY）兼具较强的选择性肠胃的效不宜，意味著为放射治疗成年人和 2 M-肠胃疾病给予另外的种系统。比如说，由胃ε细胞膜表皮的激素，必需促进饥饿。

因此，拮抗激素的起着意味著带入减小体形的有效思路。其他十二指肠孕酮，如胃泌素、糖原泌素、胆囊收缩素、肺部活性肠胺基酸以及垂体腺苷酸环化酶酪氨酸胺基酸在荷尔蒙电导亲率下可以激发血清表皮。因此，理论上这些孕酮可以运用于 2 M-肠胃疾病的放射治疗。

近期有研究工作假定，高电导亲率胆汁酸与 GLP-1 电导亲率提高和血清缓解有关，意味著是通过介导十二指肠内表皮 L 细胞膜的 FXR 和 TGR5 发挥起着。因此，这些蛋白也意味著带入通过提高 GLP-1 的表皮远超放射治疗目的的潜在抗肿瘤。再一，不够为多的确凿证据假定十二指肠肠胃的改变必需严重影响肝细胞感性和代谢。因此，调节十二指肠细菌的均是由也意味著带入愿景 2 M-肠胃疾病的放射治疗思路。

从健美外科放射治疗经验中都找到的用泻药放射治疗思路

有大量 2 M-肠胃疾病病患通过外科外科使肠胃疾病大大降高，因此，有内科医生提成外科外科可以作为 2 M-肠胃疾病病患甚至一些偏执成年人病患的有利的放射治疗思路。但考虑到介入放射治疗围外科期的出生亲率效用、释放成来不好及其它成血，我们相当指成在愿景 50 年健美外科将之前转变带入一种较广不宜用放射治疗大原理。然而，迄今的健美外科必需个人兴趣以后的研究工作，即镜像术后体内的的孕酮改变情况的用泻药放射治疗思路。

到迄今为止，研究工作着重在于肠促糖原素 GIP 和 GLP-1。探讨健美外科后肠胃疾病大大降高的程序意味著有助于确定其它潜在的保守放射治疗思路的环境因素。这些程序有数十二指肠孕酮表皮的改变、胃十二指肠释放成来和胆汁酸表皮以及十二指肠肠胃的改变。此外，十二指肠表皮的细胞膜因子，如成纤维细胞膜生长因子 19 和 21，意味著介导健美外科后血清的缓解。使用泻药理学原理找到外科引致其它因子的改变意味著会有利于试图缓解血清和体形。

基于肠促糖原素放射治疗的安全疑问

关于诱发心动过速（仅有 GLP-1 蛋白拮抗剂）的仍然兼容性，发生糖原腺炎、糖原腺癌、甲状腺癌、结肠癌、胆囊炎和心脏败血症（saxagliptin 的一项检验中都）的潜在效用已有报导。然而，在这全面性数据集再一仍显示成较佳的效用收益比。

基于肠促糖原素放射治疗的愿景适不宜症

迄今，基于肠促糖原素的放射治疗主要之外 2 M-肠胃疾病，但各种研究工作早就显示成这些用泻药在其它适不宜症全面性有十分狭小的机遇。基于肠促糖原素放射治疗愿景的一个确切适不宜症为糖耐量受损（IGT）或耐受血清受损（IFG）。已有报导对于成年人和糖代谢受损的群体，GLP-1 蛋白拮抗剂必需预防肠胃疾病的发生，放射治疗时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有同一时间测试查看 DPP-4 类固醇对糖代谢紊乱的生物体有潜在的或许。但 IFG 或 IGT 并无法公指成真正的疾病，因而也无法基本上的用泻药放射治疗指征，这也是这类群体用泻药放射治疗的主要致使。鉴于肠胃疾病和 IFG/IGT 的相当一定相当程度客观性，这种较绝对的分类原理在愿景只能反思。

哺乳期肠胃疾病病史的性工作者、多囊卵巢肉瘤性工作者、其它 2 M-肠胃疾病的高危群体以及另一类疾病 NAFLD 和 NASH 也意味著从肠促糖原素放射治疗中都受惠。

迄今，成年人的发生和流行早就远超了疾病的程度。GLP-1 蛋白拮抗剂近期在其余部分国际组织被批准运用于放射治疗成年人，以后也有不够多这全面性的不宜用。GLP-1 蛋白拮抗剂既有的口服和剂M-能否减小体形将假定其为成年人的献身放射治疗原理。这种放射治疗的潜在或许（仍然体形减小、阻扰肠胃疾病和肠胃疾病成血有数肠胃血案）需在大M-病理检验中都有利于验证。但疾病一时期的群体显成成的或许意味著相当在晚期组织破损早就转变到终将时消失。

近期的一些研究工作假定，可以作为 1 M-肠胃疾病病患血清放射治疗的来进行放射治疗缓解病患血清压制。这种倡议放射治疗在愿景 50 年有否必需之前使用还将取决于在其它全面性有否相当程度改进，如免疫放射治疗或诱导血清给泻药系统。

基于肠促糖原素放射治疗的各种肠胃结局的研究工作迄今悄悄进行。如果这些研究工作近期有肠胃全面性的受惠，即使血清无法微小关联，基于肠促糖原素的用泻药意味著在高血压放射治疗中都不宜用较广。然而，到迄今为止完毕的肠胃结局测试未显示成 DPP-4 类固醇有微小的心脏管控起着，其余部分理由意味著是研究工作设计、病人自由选择和测试持续时间的局限性。仍然放射治疗或 GLP-1 抗病毒有否也显成如此现在还尚不确切。

再一，脑部性疾病病因愿景意味著带入基于肠促糖原素放射治疗的一个适不宜症。大量的研究工作证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他脑部性疾病疾病的动物模M-中都表征和功能得到缓解。近期，也有报导帕金森病病患的记忆和运动障碍也相当程度缓解，从而查看基于肠促糖原素制剂在这一课题的放射治疗潜力。

如何有利于提高肠促糖原素课题理应的研究工作？

自 GLP-1 首次确指成血清促泌剂已现在 30 年。许多荷尔蒙学的接触和放射治疗原理来自于一些根基研究工作。然而，有关 GLP-1 较广的遗传学效不宜中都许多新疑问将在愿景得到疑问。愿景 50 年，我们想要想到不够多基于 GLP-1 及相关胺基酸功能性的放射治疗原理，随着适不宜症的适用范围扩充而不再仅有限于降糖放射治疗，根据病患的只能自由选择最佳的放射治疗原理。现在早就消失了许多令人惊叹的结果，愿景一些意料之外的找到意味著愈发促进该课题的有利于转变。

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成版人： 杨茜